Команда исследователей из Университета Калифорнии в Риверсайде, пытающаяся развить давнюю теорию, объясняющую, как гормоны свободно входят и выходят из клеток, получила значительное повышение в виде награды в 1 миллион долларов от Фонда WM Keck.

Стероидные гормоны — химические мессенджеры, происходящие из холестерина в организме — регулируют иммунный ответ, половое созревание, прогрессирование рака, обмен веществ и воспаление. Несмотря на их важность, мало что известно о том, как они пересекают клеточные мембраны. Исследователи в этой области давно считают, что диффузия объясняет этот процесс.

Оспаривая эту догму, исследователи из Калифорнийского университета в Риверсайде утверждают, что в них вовлечены мембранные транспортеры, способствующие транспортировке стероидных гормонов через клеточные мембраны, аналогично взлетно-посадочной полосе аэропорта, направляющей пассажиров из терминала в самолет.

Импортеры — это транспортеры, которые пропускают материал в камеру. Грант Фонда Кека позволит исследователям охарактеризовать транспортер Ecdysone Importer (EcI) в плодовой мухе, образцовый организм, а также идентифицировать и охарактеризовать аналогичные транспортеры у млекопитающих с использованием мышиных моделей и клеток человека.

В случае успеха исследование UCR, которое воздействует на процессы от борьбы с вредителями до рака, будет первым, чтобы показать функцию и значение импортера стероидных гормонов in vivo в любом организме. Это облегчит разработку лекарств, которые более специфичны и менее вероятно приведут к резистентности.

Транспортеры, подобные EcI, существуют у всех животных, включая людей. В значительной степени ответственные за поглощение лекарств, они могут быть обнаружены на многих интерфейсах кроветворной ткани и могут быть функционально высокоспецифичными.

«Мы предполагаем, что стероидные гормоны млекопитающих нуждаются в EcI-подобных переносчиках для проникновения в клетки», — сказал Сачико Хага-Яманака, доцент кафедры молекулярной, клеточной и системной биологии и главный исследователь трехлетнего гранта. «Эти транспортеры были бы идеальными мишенями для лекарств, предназначенных для контроля транспорта стероидных гормонов. Мы ожидаем, что успешное завершение нашего проекта покажет, что стероидные гормоны не проникают в клетки посредством простой диффузии, а скорее через транспортеры, размещенные как вращающиеся двери внутри клеточной мембраны». Это отменило бы давнюю парадигму в эндокринологии, согласно которой стероидные гормоны импортируются в клетки только путем простой диффузии. »

Стероидные гормоны выделяются корой надпочечников, яичками и яичниками, а также плацентой во время беременности. Они помогают сбалансировать соль и воду в организме и играют роль в том, насколько хорошо организм противостоит болезням и травмам. Растворимые в липидах (жирах), они могут проходить через клеточную мембрану клеток-мишеней в некоторой степени без посторонней помощи, но теперь команда UCR обнаружила, что для наиболее эффективных переносчиков поглощения может потребоваться.

Хага-Яманака присоединится к проекту соучредителей Наоки Яманака, доцента энтомологии и эксперта по передаче сигналов стероидных гормонов у насекомых; и Фрэнсис Сладек, профессор клеточной биологии и эксперт по сигнализации ядерных рецепторов млекопитающих и биологии рака. Помимо работы по подтверждению того, что стероидные гормоны требуют, чтобы мембранные транспортеры проникали в клетки in vivo , триада попытается показать, что химические реагенты могут манипулировать работой транспортеров — знания, которые особенно полезны для разработки лекарств.

Чтобы показать, что EcI-подобные транспортеры играют решающую роль в поглощении стероидов у млекопитающих, исследователи будут работать на мышах, а также на линиях клеток человека, и сосредоточат свое внимание на глюкокортикоидах, группе стероидных гормонов, вырабатываемых во время стресса надпочечник.

«Мы ожидаем, что наша работа впервые покажет, что мембранные транспортеры служат эффективными проводниками в клетках млекопитающих, способствуя проникновению стероидных гормонов в их ткани-мишени», — сказал Яманака, чья лаборатория впервые определила EcI. «В предварительных исследованиях на плодовой мухе мы обнаружили транспортеры, которые могут транспортировать экдизон in vitro и in vivo. Дальнейшие исследования на мышах и клетках человека покажут, что различные EcI-подобные Транспортеры регулируют поступление стероидных гормонов в различные ткани, и этим поглощением можно манипулировать. Это не только кардинально изменит наше фундаментальное понимание того, как функционируют стероидные гормоны, но также может привести к появлению нового класса лекарств и реагентов для борьбы с вредителями ».

Щедрая награда Кека позволит Хага-Яманака, Яманака и Сладек просматривать библиотеку природных и синтетических химикатов, которые либо облегчают, либо препятствуют функционированию транспортеров. После включения в список кандидатов на химические вещества они будут тестировать их in vivo , чтобы определить реагенты для манипулирования поглощением стероидных гормонов и функционирования в зависимости от ткани.

«Это упражнение, скорее всего, поможет определить новый класс лекарств для регулирования ряда патологических процессов, которые контролируют стероидные гормоны», — сказал Сладек. «Мы уверены, что результаты наших исследований по различным видам проложат путь для выявления химических реагентов, которые могут блокировать поглощение экдизона и контролировать насекомых-вредителей и переносчиков болезней, а также помогут в разработке лекарств для изменения поглощения специфических стероидов. гормоны у людей. »

После этого проекта исследователи планируют изучить, могут ли переносчики, подобные EcI, также транспортировать стероидные гормоны млекопитающих, такие как эстрогены, андрогены и прогестагены. Значение переносчиков при гормонозависимом раке также будет изучено.